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南模生物OX40人源化小鼠助推信達生物抗體研發

[db:作者] - 2020-04-28

PD-1和CTLA4是腫瘤免疫中重要的T細胞活性抑制劑,以PD-1和CTLA4為靶點的抗體藥物在臨床上已經取得了很好的治療效果。在免疫檢查點藥物中除了以PD1和CTLA4為代表靶點的抑制劑,另一類就是以OX40為代表靶點的激活劑。

OX40是主要表達于活化的效應T細胞(Teffs)和調節性T細胞(Tregs)的活化受體,是NGFR/TNFR超家族成員之一,為I型跨膜糖蛋白。機體的免疫應答過程中,OX40/OX40L和其它免疫共刺激因子一起可促進CD8+T細胞和CD4+T細胞的存活與擴增;還可降低Tregs的免疫抑制活性,進一步放大T細胞的活化效應。

目前公開的數據顯示,有多種OX40的抗體藥物已經進入臨床研究階段。2017年信達生物申請了首個OX40抗體專利(IBI101),并于2018年3月完成了臨床申請。2020年2月20日,信達生物在Cancer Immunology,Immunotherapy發表了題為“Development and characterizationof a novel anti‑OX40 antibody for potent immune activation”的論文,研究中發現,IBI101的表位與羅氏pogalizumab不同,與OX40L沒有競爭結合效應;IBI101與PD-1抗體有很好的協同效應等。

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南模生物為該項研究提供了重要的OX40人源化小鼠模型。

經過幾輪篩選,研究人員發現IBI101是最有前景的抗-OX40抗體。首先通過表面等離子共振實驗(SPR)及交叉物種親和力測定發現,IBI101可以與人類和猴子的OX40受體結合,不能夠與鼠,兔子等非靈長類的OX40受體結合(該結果提示了構建OX40人源化小鼠作為研究模型的必要性)。

基于細胞的結合(binding)和阻斷(blocking)實驗結果發現IBI101與pogalizumab都能夠結合OX40受體(圖1a),但是IBI101阻斷OX40/OX40L結合的能力卻是pogalizumab的10倍(圖1b)。CD3/CD28誘導刺激CD4+T細胞表達OX40后,IBI101能夠以一種濃度依賴的方式激活CD4+T細胞(圖1c,d)。以上的種種證據表明,IBI101是一種潛在的特異性很好的OX40靶點抗體藥物。

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圖 1. IBI101的結合和阻斷能力實驗

前期的研究表明,OX40可激活經典的NF-κB1途徑從而促進細胞因子基因的轉錄以及細胞因子受體的表達。為了進一步探究IBI101體外激活T細胞的效果,研究人員進行了NF-κB熒光報告實驗和發現IBI101能夠顯著激活依賴于OX40的NF-κB信號通路(圖2a)。

以前關于OX40、4-1BB等免疫檢驗點的研究均發現,FcγRIIB依賴的cross-linking對于抗體的激動活性至關重要,而IBI101的激動活性則完全不依賴于FcγRIIB的cross-linking(圖2b),且與OX40L沒有競爭結合效應(圖2c)。與pogalizumab一樣,IBI101以一種濃度依賴的方式促進細胞因子IL-2的分泌(2d),在CD3/CD28刺激的情況下促進人PBMC中T細胞的增殖(2e)。

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圖2. 基于細胞實驗的IBI101功能探究

 

接著,研究人員進行了IBI101體內功能的研究。由于IBI101不能結合鼠源的OX40,因此在重度免疫缺陷小鼠中重建人的免疫細胞,并在該模型中接種人源結腸癌Lovo腫瘤細胞系進行研究。結果發現,相對于pogalizumab來說IBI101有更好的腫瘤抑制效果(圖3)。

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圖3. 在NOG免疫細胞人源化小鼠模型中,IBI101能夠顯著抑制結腸癌細胞系Lovo的增殖

 

研究人員進一步在南模生物構建的OX40人源化小鼠中通過單藥或藥物聯用治療,進一步探究IBI101在體內的抗腫瘤效果。研究發現,IBI101單獨使用時能夠抑制腫瘤的生長,且當和PD-1抗體聯用時,具有更加明顯的抗腫瘤效果(圖4a,b)。在IBI101處理過的腫瘤環境CD4+T細胞和Tregs細胞的總量顯著增加(圖4c),并且腎臟中Tregs細胞的比例顯著增加(圖4d)。在腫瘤環境中或者腎臟內,腫瘤特異性分泌細胞因子的CD8+和CD4+細胞數量均顯著增加(圖4e,f)。

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圖4. 在OX40人源化小鼠中,IBI101通過激活CD8+T細胞反應從而抑制腫瘤增殖

 

接下來研究人員進行了IBI101藥物的PK檢測,發現隨著IBI101給藥濃度的增加(0.1, 0.5, 2.5 and 12.5 mg/kg)食蟹猴血液中藥物的含量也相應直線增加(圖5a),并且藥物的積累與注射的劑量有著密切的關系(圖5b)。

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圖5. BI101在食蟹猴中的PK 檢測

 

最后,研究人員在食蟹猴中進行了藥物安全性的評價,發現IBI101在體內最大的安全濃度是200 mg/kg,且沒有觀察到任何異常癥狀。

最終得出結論:IBI101是一種新型的針對OX40的激動性抗體。

 

以上的例子證明了南模生物自主研發的OX40-HU(OX40人源化)小鼠模型是小鼠體內anti-OX40抗體藥物篩選和藥效評價的有效工具。有關OX40-HU的詳細材料及驗證數據,請閱讀原文。為了配合激活抗腫瘤免疫應答的聯合抗體療法,南模生物還自主研發了OX40與其他靶點的雙人源化及三人源化小鼠模型,具體如下:

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除此之外,南模生物還自主研發了多種靶點的人源化小鼠模型,為國內外靶向藥物的研發提供強有力的支持。如果您有這方面的需求,您可以直接在官網中查詢或撥打400-728-0660電話進行咨詢。

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